Anxiolytic-like activity of Aloysia virgatavar. platyphylla leaves extract in mice / Actividad ansiolítica del extracto de hojas de Aloysia virgatavar. platyphylla en ratones

Background: Medicinal plants are part of traditional medicine and should be considered a therapeutic alternative for mental diseases. Several plants belonging to the Verbenaceae family have proved useful in treating general anxiety disorders, the most prevalent psychiatric disorders. Objective: This research aimed to verify the extract's safety, the effect on general behavior, and the effect on sleeping time, as well as to evaluate the anxiolytic-like effect of the methanol extract of Aloysia virgata var. platyphylla (Avp), in mice. Methodology: The toxicity test was done according to the OECD guide (mice groups n=5), and general behavior was observed during the assay. Sleeping time was assessed using the pentobarbital-induced hypnosis method (n=8). Male Swiss albino mice (n=6) were treated with 50 to 400 mg/kg of Avp extract and diazepam as a control. The anxiolytic-like effect was tested through the hole board and elevated plus-maze test. Results: The Avp extract has no side effects in tested doses, and no central nervous system depressant activity was noted. A. virgatavar. platyphyllaincreased exploration (number and time) in the hole board. In the elevated plus-maze, increased number and time into open arms were evidenced compared to the control group. Conclusion: With all these results, we concluded that the Avp extract is safe and has a potential anxiolytic-like activity in the animal model used

Antecedentes: Las plantas medicinales forman parte de la medicina tradicional y deben ser consideradas una alternativa terapéutica para las enfermedades mentales. Varias plantas pertenecientes a la familia Verbenaceae han demostrado su utilidad en el tratamiento de los trastornos de ansiedad, uno de los trastornos psiquiátricos más prevalentes. Objetivo: Esta investigación tuvo como objetivo verificar la seguridad del extracto, el efecto sobre el comportamiento general y el efecto sobre el tiempo de sueño, así como evaluar el efecto tipo ansiolítico del extracto metanólico de Aloysia virgata var. platyphylla(Avp), en ratones. Metodología: La prueba de toxicidad se realizó de acuerdo con la guía de la OCDE (grupos de ratones n=5), y se observó el comportamiento general durante el ensayo. El tiempo de sueño se evaluó mediante el método de hipnosis inducida por pentobarbital (n=8). Se trataron ratones albinos suizos macho (n=6) con 50 a 400 mg/kg de extracto de Avp y diazepam como control. El efecto ansiolítico se probó a través de la placa perforada y prueba del laberinto en cruz elevado. Resultados: El extracto de Avp no tiene efectos secundarios en las dosis probadas y no se observó actividad depresora del sistema nervioso central. A. virgata var. platyphylla aumentó la exploración (número y tiempo) en el tablero de agujeros. En el laberinto en cruz elevado, se evidenció un mayor número y tiempo en los brazos abiertos en comparación con el grupo de control. Conclusión: Con todos estos resultados, concluimos que el extracto de Avp es seguro y tiene una potencial actividad ansiolítica en el modelo animal utilizado

Atividade ansiolítica do extrato bruto da Kielmeyera rubriflora Cambess (Pau Santo) em camundongos / Actividad ansiolítica del extracto crudo de la kielmeyera rubriflora (Pau Santo) en ratones / Anxiolytic activity of kielmeyera rubriflora (Pau Santo) crude extract on mice

Introdução: a Kielmeyera rubriflora Cambess, pertence à família Clusiaceae. É uma planta nativa da Região do Vale do Jequitinhonha em Minas Gerais no Brasil. É utilizada na medicina caseira, entretanto, até o momento não existem publicações de estudos farmacológicos a seu respeito. Objetivo: avaliar os efeitos ansiolíticos do extrato da K. rubriflora sobre o sistema nervoso central de camundongos. Métodos: o extrato bruto das partes aéreas foi administrado de modo agudo por gavagem nas doses de 100 mg/kg, 250 mg/kg e 500 mg/kg em camundongos albinos, suíços, machos, com idade entre 9 e 13 semanas, com peso entre 25 e 40 g. Foram utilizados os testes de movimentação espontânea, potencialização do tempo de sono induzido por barbitúrico, placa perfurada e labirinto em cruz elevado. Resultados: o tempo de duração do sono não foi significativamente alterado por nenhuma das doses do extrato. Na ambulação houve aumento significativo nas doses de 100 e 500 mg/kg sugerindo efeito ansiolítico e diminuição significativa na dose de 250 mg/kg sugerindo efeito sedativo. No teste do labirinto em cruz elevado, houve diminuição do tempo de permanência nos braços fechados com a dose de 100 mg/kg e aumento significativo de entradas no braço aberto na dose de 250mg/kg sugerindo atividade ansiolítica. No teste da placa perfurada houve diminuição significativa de mergulhos de cabeça nas doses de 250 mg/kg e 500 mg/kg sugerindo ação sedativa e aumento significativo de mergulhos de cabeça na dose de 100 mg/kg sugerindo ação ansiolítica. Conclusão: os dados sugerem ação sedativa e ansiolítica dose-dependente do extrato bruto da K. rubriflora(AU)

Introducción: la Kielmeyera rubriflora Cambess, pertenece a la familia Clusiaceae. Es una planta nativa de la región del Valle de Jequitinhonha en Minas Gerais en Brasil. Se utiliza en la medicina popular, sin embargo, hasta el momento no existen publicaciones de estudios farmacológicos sobre esta especie. Objetivo: evaluar los efectos ansiolíticos del extracto de K. rubriflora sobre el sistema nervioso central (SNC) en ratones. Métodos: el extracto crudo de las partes aéreas se administró de forma aguda por sonda en dosis de 100 mg/kg, 250 mg/kg y 500 mg/kg en ratones albinos, suizos, varones, con edades comprendidas entre 9 y 13 semanas, con un peso entre 25 y 40 g. Se utilizaron las pruebas de movimiento espontáneo, potenciación de tiempo de sueño inducido por barbitúricos, placa perforada y laberinto en cruz elevado. Resultados: la duración del sueño no se alteró de manera significativo por ninguna de las dosis del extracto. La ambulación aumentó significativamente a dosis de 100 y 500 mg/kg, lo que sugiere un efecto ansiolítico y disminuyó significa a una dosis de 250 mg/kg que sugirió efecto sedante. En la prueba del laberinto en cruz elevado, hubo disminución del tiempo pasado en los brazos cerrados con la dosis de 100 mg/kg y aumento significativo de entradas en los brazos abiertos a una dosis de 250 mg/kg lo que sugere actividad ansiolítica. En la prueba de la placa perforada hubo una disminución significativa de inmersiones de cabeza en dosis de 250 mg/kg y 500 mg/kg, que sugirió una acción sedante y un aumento significativo en las inmersiones de cabeza a una dosis de 100 mg/kg lo que sugere una acción ansiolítica. Conclusión: los datos sugieren acción ansiolítica y sedante de manera dosis dependiente del extracto crudo de K. rubriflor(AU)

Introducción: la Kielmeyera rubriflora Cambess, pertenece a la familia Clusiaceae. Es una planta nativa de la región del Valle de Jequitinhonha en Minas Gerais en Brasil. Se utiliza en la medicina popular, sin embargo, hasta el momento no existen publicaciones de estudios farmacológicos sobre esta especie. Objetivo: evaluar los efectos ansiolíticos del extracto de K. rubriflora sobre el sistema nervioso central (SNC) en ratones. Métodos: el extracto crudo de las partes aéreas se administró de forma aguda por sonda en dosis de 100 mg/kg, 250 mg/kg y 500 mg/kg en ratones albinos, suizos, varones, con edades comprendidas entre 9 y 13 semanas, con un peso entre 25 y 40 g. Se utilizaron las pruebas de movimiento espontáneo, potenciación de tiempo de sueño inducido por barbitúricos, placa perforada y laberinto en cruz elevado. Resultados: la duración del sueño no se alteró de manera significativo por ninguna de las dosis del extracto. La ambulación aumentó significativamente a dosis de 100 y 500 mg/kg, lo que sugiere un efecto ansiolítico y disminuyó significa a una dosis de 250 mg/kg que sugirió efecto sedante. En la prueba del laberinto en cruz elevado, hubo disminución del tiempo pasado en los brazos cerrados con la dosis de 100 mg/kg y aumento significativo de entradas en los brazos abiertos a una dosis de 250 mg/kg lo que sugere actividad ansiolítica. En la prueba de la placa perforada hubo una disminución significativa de inmersiones de cabeza en dosis de 250 mg/kg y 500 mg/kg, que sugirió una acción sedante y un aumento significativo en las inmersiones de cabeza a una dosis de 100 mg/kg lo que sugere una acción ansiolítica. Conclusión: los datos sugieren acción ansiolítica y sedante de manera dosis dependiente del extracto crudo de K. rubriflora(AU)

Anxiolytic-like effect of Citrus limon (L. ) Burm f. essential oil inhalation on mice / Efeito ansiolítico da inalação do óleo essencial de Citrus limon (L. ) Burm f. em camundongos.

ABSTRACT Experimental in vivo study aimed to characterize the anxiolytic-like effect of the Citrus limon fruit peel’s essential oil (CLEO) in animal models of anxiety, besides evaluating the viability J774.A1 cells in vitro through the MTT reduction method at the concentrations of 10 and 100 µg/mL. The anxiolytic behavior was evaluated in Swiss mice (n = 8) using the methodology of Elevated Plus-Maze (EPM) and Open-Field (OF). CLEO was tested by inhalation at the doses of 100, 200, and 400 µL, and as control, animals were subjected to inhalation of the vehicle (saline solution 0.9% + Tween80®) and intraperitoneal administration of diazepam (1.5 mg/kg). In the cell viability assay, it was observed that none of the concentrations showed cytotoxicity. OF test showed significant anxiolytic activity at all tested doses of OECL, compared to the control group, without changing the motor performance of the animals. Corroborating OF data, the EPM test confirmed anxiolytic activity in at least two doses of the tested oil (200 and 400 µL), justified by the number of entries and increase in the percentage of time in the open arms. The data analysis of this study evidenced that inhalation of OECL was able to induce an anxiolytic behavior in mice; however, further studies are required to ensure its safe use by the population.

RESUMO O estudo experimental in vivo objetivou caracterizar o efeito ansiolítico do óleo essencial das cascas do fruto de Citrus limon (OECL) em modelos animais de ansiedade, além de avaliar in vitro a viabilidade de células J774.A1 através do método de redução do MTT nas concentrações de 10 e 100 µg/mL. O comportamento ansiolítico foi avaliado em camundongos Swiss (n = 8), utilizando a metodologia do Labirinto em Cruz Elevado (LCE) e do Campo Aberto (CA). O OECL foi testado por inalação nas doses de 100, 200 e 400 µL, e como controle, os grupos foram submetidos à inalação do veículo (Solução fisiológica 0,9% + Tween80®) e administração intraperitoneal de diazepam (1,5 mg/kg). No ensaio de viabilidade celular, observou-se que nenhuma das concentrações apresentou citotoxicidade. O teste de CA demonstrou atividade ansiolítica significativa em todas as doses testadas do OECL, comparada ao grupo controle, sem alterar a performance motora dos animais. Corroborando os dados do CA, o teste do LCE confirmou a atividade ansiolítica em pelo menos duas das doses do óleo testadas (200 e 400 µL), justificada pelo número de entradas e aumento na percentagem de tempo nos braços abertos. A análise dos dados deste estudo evidenciou que a inalação do OECL foi capaz de induzir um comportamento ansiolítico em camundongos; entretanto, outros estudos são necessários para garantir o seu uso seguro pela população.

Efeito antinatriorexigênico e ansiolítico da administração intracerebral de carvacrol em ratos: influência das vias serotoninérgicas, adrenérgicas e possíveis áreas cerebrais envolvidas / Antinatriorexigenic and anxiolytic effect of the intracerebral administration of carvacrol in rats: influence of serotonergic and adrenergic pathways and possible brain Areas involved

O óleo essencial do orégano apresenta entre seus principais constituintes o carvacrol (70%). O extrato de orégano administrado intraperitonealmente em camundongos inibe a recaptação e a degradação de neurotransmissores monoaminérgicos (dopamina, serotonina e noradrenalina) de modo dose dependente, além de aumentar os níveis de serotonina em diversas áreas cerebrais, e esses efeitos foram atribuídos ao carvacrol. O carvacrol administrado por via oral em camundongos demonstrou significativo aumento em todos os parâmetros observados no teste de ansiedade na cruz elevada. O controle central da ingestão de água e do apetite por sódio é feito por uma complexa rede interativa de circuitos inibitórios e estimulatórios. Sabe-se que tanto a noradrenalina quanto a serotonina participam do controle do apetite por sódio e desconhecem-se os efeitos do carvacrol neste comportamento. O presente estudo teve como objetivo investigar o efeito da administração intracerebroventricular de carvacrol no apetite por sódio, na sede, na ansiedade e na atividade locomotora em ratos, bem como detectar a presença de FOS em áreas cerebrais relacionadas com esses comportamentos através de FOS-IR...

The essential oil of oregano has among its main constituents carvacrol (70%). The oregano extract administered intraperitoneally in mice inhibits the reuptake of monoamine neurotransmitters degradation (dopamine, serotonin and norepinephrine) in a dose-dependent manner, and increases serotonin levels in several brain areas. The carvacrol administered orally in mice showed a significant increase in all parameters observed in the anxiety test in elevated plus maze. The control of water intake and sodium appetite is done by a complex interactive network of stimulatory and inhibitory circuits. It is known that norepinephrine, as well as serotonin, is involved in the control of sodium appetite and it is unknown the effects of carvacrol in these behaviors. The present study aimed to investigate the effect of intracerebroventricular administration of carvacrol on sodium appetite, in the anxiety and locomotor activity in rats, as well as the FOS...

Antidepressant and anxiolytic-like effects of essential oil from Acantholippia deserticola Phil in female rats / Efecto ansiolítico y antidepresivo del aceite esencial de Acantholippia deserticola Phil en ratas hembras

Acantholippia deserticola (Phil.ex F. Phil.) Moldenke is a Verbenaceae that has long been used in traditional medicine in Tarapacá (Chile) as an analgesic, anti-inflammatory and aphrodisiac agent. Sincé alpha - and beta -thujone were identified as the main constituents (88.4 percent) of the essential oil from this plant, we investigated its biological properties. The results show that the essential oil from Acantholippia deserticola decreased locomotive and rearing activity compared to control group rats, including those treated with diazepam, but the essential oil had no effects on head movements or grooming. The essential oil also had significant anxiolytic and antidepressant effects. This essential oil, therefore, has sedative, anxiolytic and antidepressant actions on the rat central nervous system.

Acantholippia deserticola es una Verbenaceae de uso en la medicina tradicional como analgésico, antiinflamatorio y afrodisíaco en la región de Tarapacá, Chile. En el aceite esencial se ha identificado alfa - and beta -tuyonas como principales constituyentes (88.4 por ciento) de esta planta, que ha llevado a investigar sus propiedades biológicas. Los resultados muestran que el aceite esencial de Acantholippia deserticola disminuye la locomoción y el levantamiento en dos patas, en comparación con el grupo control, incluido el tratado por el diazepam, pero el aceite esencial no tuvo efecto sobre la sacudida de cabeza y el acicalamiento. En ambas pruebas, se observa un efecto significativo del aceite esencial en los efectos ansiolíticos y antidepresivos, lo que indica que el aceite esencial tiene actividad sedante, ansiolítica y antidepresiva en el sistema nervioso central.

Perfil neurofarmacológico de la fracción butanólica de las hojas de Cecropia peltata L. / Neuropharmacological profile of the butanolic fraction obtained from leaves of Cecropia peltata L.

La fracción butanólica del extracto de Cecropia peltata L, (N. V.: "Yarumo"), especie medicinal utilizada por la tradición popular en Colombia con fines tranquilizantes, presenta en ratones albinos ICR un perfil de tipo anticonvulsivante, ansiolítico y sedante, según las pruebas de electroshock, pentilentetrazol, ocultamiento de esferas y potenciación de sueño barbitúrico (80 mg/kg, v. o., p = 0,05 vs. control). Paralelamente, carece de efectos de tipo locomotor y antidepresivo, según las pruebas del alambre y nado forzado. El efecto de esta fracción fue superior al presentado por el extracto etanólico y las fracciones acuosa y hexánica. Además, la subfracción butanólica rica en flavonoides, presenta un efecto "dosis-respuesta" en la prueba de convulsión máxima inducida por electroshock (80 mg/kg - 240 mg/kg). Estos hallazgos sugieren que los metabolitos de tipo flavonoide podrían ser responsables de la actividad farmacológica de Cecropia peltata y dan soporte al uso tradicional de esta especie.

The butanolic fraction obtained from the extract of Cecropia peltata L (NV: "Yarumo"), medicinal plant used by popular tradition in Colombia as tranquilizer, displays in ICR albino mice an anticonvulsant, anxiolytic and sedative profile, according to electroshock, pentylenetetrazole, marble burying and barbiturate sleeping tests (80 mg/kg, p. o., p = 0.05 vs. control). At the same time Cecropia peltata does not to seem to alter the locomotor function nor to have antidepressant effect, according to their effect in wiring and forced swimming tests. The effect of this fraction was greater than ethanolic, aqueous and hexanic fractions. Additionally, a sub-fraction from butanolic part, rich in flavonoids, elicits a "dose-response" effect in maximum electroshock-induced seizures (80 - 240 mg/kg). These findings suggest that flavonoid metabolites play a key role in the pharmacological activity of Cecropia peltata and support the traditional use of this species.

Pharmacological evaluation of Antidesma ghaesembilla Gaertn fruits for central nervous system depressant activity / Evaluación farmacológica de frutos de Antidesma ghaesembilla Gaertncomo depresores del sistema nervioso central

The objective of this study is to investigate the anxiolytic and sedative activities of the methanol and chloroform extracts of Antidesma ghaesembilla fruits at the dose of 400 mg/kg bw using rodent behavioral models such as thiopental sodium-induced sleeping time, hole cross method and open field process for sedative and its anxiolytic activity was evaluated using the elevated plus maze (EPM) methods. In case of thiopental sodium-induced sleeping time, both extracts exhibited dose dependent suppression of motor activity, exploratory behavior (in open field and hole cross method) and prolongation of thiopental sodium-induced sleeping time in mice, where maximum effect was shown by the methanol extract. In EPM test, the methanolic extract significantly increased exploration to and time spent by the treated mice in EPM open arms in a way similar to that of diazepam, but the chloroform extract was found to produce moderate activity. These significant results may justify the scientific basis for use of this plant in traditional medicine as a modality for anxiety and related disorders.

El objetivo de este estudio fue la investigación de las actividades ansiolíticas y sedantes de los extractos clorofórmicos y metabólicos de los frutos de Antidesma ghaesembilla a las dosis de 400 mg/kg pp utilizando modelos de comportamiento de roedores, tales como el tiempo de sueño inducido por tiopental sódico, el método de “hole cross” (cruce de un agujero) y el campo abierto para evaluar sedación, y la actividad ansiolítica fue evaluada utilizando el método del laberinto elevado (elevated plus maze, EPM). En el caso del sueño inducido por tiopental sódico, ambos extractos exhibieron una supresión dosis dependiente de la actividad motora, de la actividad exploratoria (en el método de campo abierto y “hole cross”) y prolongación del tiempo de inducción de sueño inducido por tiopental en ratones, con efectos máximos mostrados para el extracto metabólico. En el ensayo de EPM, el extracto metabólico aumentó significativamente el tiempo de exploración y el tiempo consumido en el laberinto de una manera similar al diazepam, pero el extracto clorofórmico se encontró que produjo solo una moderada actividad. Estos resultados significativos pueden justificar una base científica para el uso de plantas en medicina tradicional para tratar la ansiedad y desórdenes relacionados.

Estudios de la actividad ansiolitica-sedante de la especie tagetes minuta L / Studies of the anxiolytic-sedative activity of the species tagetes minuta L

Uno de los factores más importantes a tomar en cuenta en la prescripción de fármacos con acción sobre el SNC, es la dependencia que causan, más aun aquellos con actividad ansiolítica-sedante. Por esta razón la búsqueda de nuevos principios activos derivados de especies vegetales, que no generen este tipo de dependencia está justificada; la especie estudio es Tagetes minuta L. (wacataya), seleccionada por ser empleada tradicionalmente en Bolivia por su acción ansiolítica, además mostró valores significativos en un screening de actividad en modelos biológicos in vivo y comparados a fármacos de referencia. Numerosos trabajos a nivel mundial fueron realizados empleando el aceite esencial de la misma; a la fecha ningun trabajo aborda la importancia de esta especie y la capacidad de ejercer acciones sobre el SNC. Los resultados de este estudio demostraron que Tagetes minuta, presenta actividad in vivo, con capacidad ansiolítica sedante.

One of the most important factors to consider in prescribing drugs that act on the CNS, is the cause dependence, even more so those with anxiolytic-sedative. For this reason the search for new active ingredients derived from plants, which do not generate this kind of dependence is justified, the study species Tagetes minuta L. (wacataya), selected because they are traditionally used in Bolivia for their anxiolytic action, also showed significant values in a screening of biological activity in in vivo models and compared to reference drugs. Numerous studies worldwide were performed using the essential oil of the same, to date no work addresses the importance of this species and the capacity to perform actions on the CNS. The results of this study showed that Tagetes minuta, has activity in vivo, capable of sedative anxiolytic.

Anxiolytic effects of Dolichandrone falcata Seem., Bignoniaceae, stem-bark in elevated plus maze and marble burying test on mice / Efeitos ansiolíticos das cascas de Dolichandrone falcata Seem., Bignoniaceae, em teste do labirinto em cruz elevada e teste de esconder esferas, em camundongos

Dolichandrone falcata Seem., Bignoniaceae, is a deciduous tree commonly known as Medshingi in local areas of Toranmal region of Maharashtra, India. Its bark paste is applied on fractured or dislocated bones, used as a fish poison; bark juice is used in cases of menorragia and leucorrhoea. The leaves of the plant have afforded chrysin-7-rutinoside. The present study was carried out to investigate the anxiolytic effects of methanol extract (DFBM), ethyl acetate extract (DFBEA) and isolated compound DFB (V+VI) of D. falcata stem-bark using animal models. Anxiolytic effects were studied by elevated plus maze (EPM) and marble burying test (MBT) assay. The crude dried DFBM and DFBEA extract was prepared in doses of 100, 200 and 400 mg/kg whereas DFB (V+VI) compound was prepared in doses of 50, 100 and 200 mg/kg and were administered orally to mice for evaluation of anxiolytic activity. DFBEA 400 and DFB (V+VI) 200 mg/kg produced highly significant (p <0.01) anxiolytic effects in dose dependent manner by increasing the time spent on and the number of entries into the open arms of the EPM and by decreasing the number of marbles buried by mice in MBT test. This study showed that the DFBM, DFBEA extracts and DFB (V+VI) isolated compound possesses potential pharmacological active constituents flavonoids (like chrysin) which may be responsible for the anxiolytic activity.

Dolichandrone falcata Seem., Bignoniaceae, é uma árvore do tipo decidua, comumente conhecida como "Medshingi" na da região Toranmal de Maharashtra, na Índia. Uma pasta da casca é aplicada em fraturas ou luxação dos ossos e usada como veneno de peixe; o suco da casca é usada em casos de menorragia e leucorréia. Das folhas da planta foi isolado crisina-7-rutinoside. O presente estudo foi realizado para investigar os efeitos ansiolíticos do extrato metanólico (DFBM), acetato de etila (DFBEA) e compostos isolados DFB (V + VI) de D. falcata utilizando a casca do tronco em modelos animais. Os efeitos ansiolíticos foram estudados por labirinto em cruz elevada (EPM) e o ensaio de esconder esferas de mármore (MBT). Os extratos bruto e seco DFBM DFBEA foram preparados em doses de 100, 200 e 400 mg/kg, enquanto que o composto DFB (V + VI) foi preparado em doses de 50, 100 e 200 mg/kg e foram administrados em camundongos para avaliação da atividade ansiolítica. DFBEA 400 and DFB (V+VI) 200 mg/kg produziram efeitos ansiolíticos significantes (p<0.01), de maneira dose-dependente, por aumentar o tempo despendido e o número de entradas nos braços abertos do EPM e por diminuir o número de esferas escondidas pelos camundongos no teste do MBT. Este estudo mostrou que os extratos DFBM, DFBEA e o composto isolado DFB (V + VI), contendo flavonóides com potencial farmacológico (como a crisina) podem ser o responsável pela atividade ansiolítica.

Evaluation of the acute and subchronic oral toxicity of ethanol extract from Valeriana pavonii species in Wistar rats / Evaluación de la toxicidad oral aguda y sub-crónica del extracto etanólico de la especie Valeriana pavonii en ratas Wistar

Introduction: One of the most frequent problems found in medicinal plants is the absence of clinical, toxicological, and pharmacological studies. Valeriana pavonii is one of the species used in Colombia as an anxiolytic. Further study of this specie is rendered to add information in the toxicological area. Objective: The acute and subchronic oral toxicity of V. pavonii ethanolic extract was evaluated in Wistar rats of both sexes. Materials and methods: The rats were distributed into four groups: the control group received the vehicle (0.5 mL/100 g of corporal weight) and the other three groups received increasing levels of the dosage for 90 days to evaluate characteristics like physical exam, laboratory test (blood chemistry and haematology), and anatomopathological findings. Results: This study reveals that there were no signs of toxicity, mortality, or significant alterations attributable to the ethanolic extract of V. pavonii. Conclusions: The Not Observed Adverse Effect Levels (NOAEL) of V. pavonii ethanolic extract were 2000 and 1000 mg/kg of body weight for the acute and subchronic toxicity studies, respectively.

Introducción: Uno de los problemas más frecuentes asociados con el uso de plantas medicinales es la ausencia de evidencias farmacológicas, toxicológicas y clínicas. Valeriana pavonii es una de las especies más utilizadas popularmente en Colombia con fines ansiolíticos. Es necesario avanzar en el estudio de esta especie para aportar información en el campo toxicológico. Objetivos: Evaluar la toxicidad oral aguda y sub-crónica del extracto etanólico de V. pavonii en ratas Wistar de ambos sexos. Materiales y métodos: En cada uno de los estudios se distribuyeron ratas en cuatro grupos; un grupo control que recibió únicamente vehículo (0.5 ml/100 g de peso corporal) y tres grupos correspondientes a niveles crecientes de dosis, así: para el estudio de toxicidad aguda se administraron en dosis única 20, 200 y 2000 mg/kg con un período de observación de 14 días y para el de toxicidad sub-crónica, dosis diarias de 250, 500 y 1000 mg/kg durante 90 días. Se evaluaron los parámetros de examen físico, los exámenes de laboratorio (química sanguínea y hematología) y el estudio anatomopatológico. Resultados: No se presentaron signos de toxicidad, letalidad ni alteraciones significativas atribuibles al consumo del extracto etanólico de V. pavonii, según el examen físico, el examen anatomopatológico y el análisis de las pruebas de química sanguínea y hematología. Conclusiones: Los valores de nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) del extracto etanólico de V. pavonii, fueron 2000 y 1000 mg/kg de peso corporal para los estudios de toxicidad aguda y sub-crónica, respectivamente. No se encontraron valores de nivel más bajo de efecto adverso observado (LOAEL).

Uso y abuso de las benzodiazepinas / Use and misuse of benzodiazepines

Se comenta acerca del uso y abuso de las benzodiazepinas, mecanismos de acción, farmacocinética, vías de administración, reacciones adversas e interacción con otros medicamentos. Se concluye que el consumo prolongado de ese producto, aun en dosis adecuadas, puede causar dependencia psíquica, física, tolerancia y síndrome de abstinencia, por lo cual se recomienda una mayor divulgación sobre sus efectos, con vista a mejorar la calidad de vida de quienes ingieren el citado fármaco.

Use and misuse of benzodiazepines, mechanisms of action, pharmacokinetics, and routes of administration, adverse reactions and interaction with other medications are commented on. It is concluded that prolonged use of that product, even in appropriate doses, can lead to psychic and physical dependence, tolerance and withdrawal syndrome, thus recommending a further information about its effects in order to improve the life quality of those who take this drug.

Endomorphin peptides: pharmacological and functional implications of these opioid peptides in the brain of mammals. Part two / Las endorfinas: implicaciones farmacológicas y funcionales de estos péptidos opioides en el cerebro de los mamíferos. Segunda parte

Endomorphin-1 (EM1) and Endomorphin-2 (EM2) represent the two endogenous C-terminal amide tetrapeptides shown to display a high binding affinity and selectivity for the µ-opioid receptor as reported previously (see previous paper, Part I). Endomorphins injected into the VTA were shown to enhance the development of behavioral sensitization responses to amphetamine (AMPH), besides of inducing an increase of locomotion (horizontal) activity in animals. These studies showed that EM2 was significantly more potent than EM1 in modulating the increased opioid-mediated ambulatory responses by altering the dopamine (DA) projecting system in the globus pallidus in tested animals. Several transmission systems (e.g., GABA) have been shown to participate in the endormorphin-induced locomotor responses. EM1 injected into the VTA produced potent rewarding effects in rodents, similar to the rewarding responses produced by distinct opiate compounds. The opioid rewarding responses induced by EM1-2 were shown to be mediated via the activation of both GABAergic and the dopamine (VTA-NAc-PFCx) transmission systems in the brain. Moreover, EM1-2 peptides injected into the VTA, but not in the NAc, produced similar related-rewarding responses induced by low doses of morphine. However, ICV administration of EM1 was shown to enhance a significant conditioned-place preference (CPP); whereas EM2 displayed a place aversion in tested animals. With regard to stress-related behaviors and physiological responses in mammals, endomorphin peptides have been proposed to modulate the HPA axis function via activation of the NTS-projecting neural system impinging on hypothalamic neurons, and/or via activation of the PAG (ventrolateral area) mediating analgesic responses-induced by stress. EM1-2 peptides have been shown to induce mood-related behaviors. For instance, administration of EM1 induced an increased anxiolytic response in mice when tested in elevated plus maze paradigms, results that showed that the µ-opioid receptor modulates mood-related responses in animals and humans, as well. Interesting enough is the recent observation that EM1-2 peptides may induce antidepressant-like behaviors in animals models of stress and depression, whereby EM1-2 peptides have been shown to up-regulate in a dose-dependent manner the neuronal expression of the BDNF mRNA in rat limbic areas involved in stress and depressive-like behaviors. Thus, these studies led to the proposition that endomorphin peptides may play crucial roles in psychiatric disorders (e.g., depression, schizophrenia). Furthermore, over the past years, it has been shown that µ-opioid receptor agonists (e.g., morphine, DAMGO; morphine-6β-glucuronide) displayed potent orexigenic activities in the CNS of mammals, similar to that displayed by EM1-2 peptides, whose dose-dependent orexigenic activity appears to be mediated by the endogenous opioid peptide, Dynorphin A, acting on its cognate κ-opioid receptor at the hypothalamus. Extensive studies revealed the activity of the EOS (e.g., β-endorphin) on the regulation of gonadal hormones and sexually-induced behaviors (e.g., lordosis) in female rats. β-endorphin or morphiceptin have been shown to facilitate lordosis behaviors in estrogen- and/or estrogen/progesterone primed rats, whereas EM1-2 peptides injected into third ventricle or into the diagonal band (DB) produced dose- and time-dependent, naloxone-reversible lordosis responses in female rats. These results posit that EM1-2 peptides produce their sexual behaviors and mating responses via modulating the cell release of LHRH and modulating GABA transmission system in the brain. Endomorphins have been shown to impair short- and long-term memory processing in mice when exposed to different learning paradigms. These opioid mediated effects appear to be regulated through the interaction of both cholinergic and dopaminergic transmissions in the brain. In addition, endomorphins have been shown to modulate cardiovascular and respiratory bioactivities, acting on several rostrocaudal areas of the CNS of mammals. Administration of EM1-2 peptides induced a significant reduction of heart rate and blood pressure in normotensive and hypertensive rats, via regulation of GABA and glutamate transmission systems. Although the exact endogenous mechanisms by which EM1-2 peptides produce their vasoactive responses are still unclear, several studies suggested that the peptide activity depends on the synthesis and release of nitric oxide (NO) from endothelial cells enhanced by activation of µ-opioid receptors. Studies on respiratory function showed that EM1-2 peptides attenuate and produce significant respiratory depression in tested animals. Finally, EM1-2 peptides have been shown to induce important inhibitory gastrointestinal effects via the activation of µ-opioid receptors localized in myenteric-plexus neurons that innervate smooth-muscle cells producing a dose-dependent- and CTOP-reversible inhibition of electrically-induced twitch ileum contractions, probably mediated through a reduced release response of several peptide and non-peptide transmitters.

La endomorfina-1 (EM1) y la endomorfina-2 (EM2) son dos péptidos bioactivos que poseen la más alta afinidad de unión selectiva por el receptor opioide µ en comparación con la unión de distintos ligandos agonistas a este subtipo de receptor opioide (véase resumen y texto del capítulo anterior, parte I). Estudios farmacológicos y conductuales han demostrado que la inyección de las EM1-2 en el área ventrotegmental (AVT) genera respuestas conductuales de sensibilización locomotora a la anfetamina (AMPH), además de incrementar la actividad locomotora de tipo horizontal en los roedores tratados. Estos estudios mostraron que la EM2 fue significativamente más potente que la EM1 en inducir las respuestas locomotoras detectadas, mediadas a través de la alteración de la actividad sináptica de dopamina (DA) y en el globus pallidus de los animales tratados. Asimismo, estudios fármaco-conductuales similares demostraron que otros sistemas de transmisión participan conjuntamente con el sistema dopaminérgico en la generación de los efectos locomotores inducidos por las EM1-2, como es el caso del sistema gabaérgico (GABA). Más aún, la inyección de EM1 en la región AVT del cerebro de roedores mostró generar respuestas potentes de recompensa placentera, similares a las reportadas por distintos alcaloides opiáceos de alto potencial adictivo, posterior a su administración sistémica. Más aún, la inyección de endomorfinas en la región AVT del cerebro del roedor, mas no en el núcleo accumbens (NAc), mostró generar respuestas de recompensa paralela a la generada posteriormente a la administración de dosis bajas de morfina. En línea con los efectos farmacológicos inducidos por las EM1-2, estudios fármaco-conductuales demostraron que la administración ICV de la EM1 fue capaz de generar respuestas de preferencia de lugar en roedores tratados CPP, por sus siglas en inglés, conditioned place preference, en tanto que la administración de EM2 generó respuestas opuestas, esto es, respuestas de aversión al lugar. Estudios conductuales relacionados con el fenómeno de estrés mostraron que las EM1-2 son capaces de modular la actividad funcional del eje HHA (eje hipotálamo/hipófisis/glándula adrenal) a través de la activación del sistema de proyección neuronal del tracto solitario (NTS, por sus siglas en inglés), al hipotálamo y/o a través de la activación del área ventrolateral de la sustancia gris periacueductal (PAG, por sus siglas en inglés); componente importante del sistema opioide endógeno, que median respuestas analgésicas (antinociceptivas) inducidas por estímulos estresantes. Asimismo, la administración de endomorfinas (v.g., EM1) mostró generar incrementos de conductas de naturaleza ansiolítica en ratones expuestos a paradigmas experimentales de generación de conductas estresantes (v.g., laberinto elevado). Estos estudios sugieren que la generación de conductas de estrés-emocional inducidas por las endomorfinas es mediada a través de la activación del receptor opioide µ en neuronas del hipotálamo responsables de regular la secreción de factores liberadores de distintas hormonas hipofisiarias (v.g., CRH, LHRH). Más aún, resulta interesante que las endomorfinas sean capaces de inducir conductas antidepresivas o de tipo antidepresivos como se ha reportado recientemente en modelos animales de estrés y depresión. Estos estudios mostraron que las respuestas conductuales de reacción al estrés y las conductas antidepresivas mediadas por las EM1-2 están ligadas con la expresión neuronal del mensajero de RNA que codifica para el factor trófico (BDNF, por sus siglas en inglés, brain derived neurotrophic factor), en áreas del sistema limbico, y que es inducida en forma dosis-dependiente por las endomorfinas, posterior a su administración ICV. Por lo tanto, estos estudios han permitido proponer que las endomorfinas cumplen un papel relevante durante el curso o desarrollo de las enfermedades mentales (v.g., esquizofrenia y depresión). En extensión a estos estudios conductuales, estudios recientes han demostrado la actividad orexigénica de las endomorfinas en forma similar a lo previamente detectado con distintos ligandos agonistas del receptor opioide µ (v.g., morfina, DAMGO; morfina-6β-glucurónido). Si bien estos estudios mostraron que tanto las EM1-2 como diversos agonistas del receptor opioide µ exhiben potentes actividades orexigénicas en el SNC de roedores, la actividad de las EM1-2 parece depender de la actividad de la dinorfina A y su unión sobre su receptor opioide K en neuronas hipotalámicas. Más aún, diversos estudios han mostrado que el sistema opioide endógeno (a través de la β-endorfina) regula conductas de naturaleza sexual y apareamiento (v.g., lordosis), además de modular la secreción y/o actividad de hormonas de origen gonadal (estrógenos, progesterona). Estudios similares en roedores hembras mostraron que la microinyección de EM1-2 en áreas específicas del sistema límbico y/ o la administración IT de ambos péptidos era capaz de generar respuestas sexuales de apareamiento, similares a las detectadas por la p-endorfina y morficeptina en la misma especie de animal, siendo bloqueados los efectos por la administración de naloxona. Estas respuestas conductuales inducidas por las EM1-2 mostraron estar ligadas a la liberación neuronal de LHRH, como de la activación y modulación del sistema de transmisión gabaérgico. En cuanto a las funciones de memoria y aprendizaje, diferentes estudios han demostrado que la administración ICV de EM1-2 en ratones expuestos a diferentes paradigmas de aprendizaje experimental, los péptidos opioides alteran significativamente los mecanismos de procesamiento y consolidación de memoria a corto y largo plazo en los animales tratados. Estos efectos parecen depender de la modulación del sistema opioide (v.g., el receptor opioide µ) sobre los sistemas de transmisión colinérgica y dopaminérgica en el cerebro de los mamíferos. Asímismo, diversos estudios han demostrado que tanto las EM1-2 como los alcaloides opiáceos y opioides endógenos modulan funciones cardiovasculares y respiratorias. En este contexto, diversos estudios mostraron que la administración de EM1-2 en ratas normotensas e hipertensas produce cambios fisiológicos significativos en la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca. Si bien no están del todo esclarecidos los mecanismos por los cuales las endomorfinas producen sus respuestas cardiovasculares, diversos estudios sugieren que la actividad de estos péptidos está en función de la actividad e interacción de los sistemas de transmisión gabaérgico y glutamatérgico, respectivamente. Más aún, otros estudios sugieren que las respuestas fisiológicas de estos péptidos dependen de la actividad del óxido nitroso (NO, por sus siglas en inglés) liberado de los vasos sanguíneos, en respuesta de la activación del receptor opioide µ. Finalmente, diversos estudios han mostrado que las EM1-2 y la activación del receptor opioide µ producen efectos inhibitorios sobre la contracción del músculo liso del tracto gastrointestinal, generados a través de una reducción sostenida en la liberación de neurotransmisores de terminales sinápticas del plexo mientérico, mismas que inervan el tejido muscular liso del tracto gastrointestinal.

Anxiolytic-like effect of Rauvolfia ligustrina Willd: ex Roem. & Schult., Apocynaceae, in the elevated plus-maze and hole-board tests / Avaliação do efeito ansiolítico de Rauvolfia ligustrina Willd: ex Roem. & Schult., Apocynaceae, nos testes do labirinto em cruz elevado e placa-perfurada

Rauvolfia ligustrina Willd. ex Roem. & Schult. (Apocynaceae), popularly known as "arrebenta-boi" and "paratudo". In behavioral screening ethanol extract of R. ligustrina roots demonstrated depressant effect on the CNS and anticonvulsant properties. The purpose of this study was to characterize the putative anxiolytic-like effects of the ethanol extract of Rauvolfia ligustrina roots (EER) using the elevated plus maze (EPM) and the hole-board apparatus in rodents. This extract, administered intraperitoneally, in different doses (3.9, 7.8 and 15.6 mg/kg) was able to increase significantly the number of entries (p < 0.05), as well as the time spent in the open arms of the EPM, indicating an anxiolytic-like effect. Additionally, EER-treated (3.9 and 7.8 mg/kg) increased significantly the number of border visit and head-dipping. This data suggest an anxiolytic effect of EER in animal models of anxiety.

Rauvolfia ligustrina Willd. ex Roem. & Schult. (Apocynaceae) é conhecida popularmente como "arrebenta-boi" e "paratudo". Em triagem farmacológica comportamental o extrato etanólico das raízes de R. ligustrina (EER) mostrou efeito depressor do SNC e propriedades anticonvulsivantes. O presente estudo buscou avaliar o possível efeito ansiolítico do EER utilizando os testes do labirinto em cruz elevado (LCE) e o teste da placa perfurada ("hole-board") em roedores. A administração do EER, por via intraperitoneal (i.p.), em diferentes doses (3,9; 7,8 e 15,6 mg/kg) foi capaz de aumentar significativamente o número de entradas (p < 0,05), assim como o tempo despendido nos braços abertos do LCE. Além disso, nos animais tratados com o EER (3,9 e 7,8 mg/kg, i.p.) ocorreu aumento significativo no número de visitas à borda e mergulho com a cabeça no teste da placa perfurada em comparação com os animais do grupo controle. Estes dados sugerem um possível efeito ansiolítico do EER nos modelos animais testados.

Extracto y fracción alcaloidal de annona muricata con actividad de tipo ansiolítica en ratones / Anxiolytic-like effect of the extract and alkaloid fraction from Annona muricata in mice

Se evaluó el efecto neurológico ejercido por el extracto hidroalcohólico (40 por ciento) obtenido de las hojas de Annona muricata (0,5 g/kg, vo) en ratones albinos icr mediante pruebas tendientes a detectar posible actividad de tipo anticonvulsivante (electrochoquepentilentetrazol), antidepresiva (nado forzado), hipnótica (potenciación de sueño barbitúrico) y ansiolítica (laberinto en cruz). Además se examinó la unión con radioligando del extracto a receptores de benzodiazepina, se efectuó el análisis fitoquímico y a la fracción alcaloidal obtenida se le aplicó la prueba del laberinto en cruz (0,5 g/kg, vo), según los resultados previos obtenidos con el extracto. Finalmente se evaluó la toxicidad del extracto (0,1-10 mg/mL) sobre las líneas celulares ecv-304 y k562. Los hallazgos sugieren que compuestos de tipo alcaloidal presentes en Annona muricata tendrían efectos de tipo ansiolítico (53 por ciento y 58 por ciento de tiempo y frecuencia de acceso a las zonas abiertas en la prueba de laberinto en cruz elevado), no vinculados a la activación de receptores de benzodiacepinas y carentes de efectos citotóxicos in vitro. Estos datos ayudan a dar soporte al uso etnobotánico de esta especie.

The present study evaluated the neuropharmacological effect exerted by the hydroalcoholic extract (40 percent) obtained from leaves of Annona muricata (0.5 g/kg, po) in icr albino mice using tests to detect anticonvulsant (electroshock-pentylenetetrazol), antidepressant (forced swimming test), hypnotic (barbiturate sleeping time) and anxiolytic activities (elevated plus maze). The putative binding of the extract to the benzodiazepine receptor by radioligand techniques was also studied. The phytochemical analysis of the extract led to the isolation of an alkaloid fraction that was evaluated in the elevated maze test (0.5 g/kg, po), in agreement with previous results obtained with the extract. Finally, it was assessed the toxicity of the extract (0.1-10 mg/ml) in cell lines k562 and ecv-304. The results suggest that alkaloid metabolites present in Annona muricata exert anxiolytic effects (53 percent and 58 percent of the time and frequency of access to open areas in the elevated plus maze), unrelatedto the activation of benzodiazepine receptors and without cytotoxic effects in vitro. These data help support the ethnobotanical use of this plant specie.

Avaliação da atividade ansiolítica e antidepressiva do extrato fluido e fração aquosa de folhas de Passiflora alata Curtis em camundongos / Evaluation of anxiolytic and antidepressant activities in mice with fluid extracts and aqueous fraction obtained from the leaves of Passiflora alata

O extrato fluido (EF), preparado segundo a Farmacopéia Brasileira, e sua fração aquosa (FA) obtidos de folhas de Passiflora alata foram administrados por via oral em camundongos. Seus efeitos comportamentais foram avaliados por modelos que detectam a atividade ansiolítica e antidepressiva de drogas, tais como: o labirinto em cruz elevado (LCE) e o teste da suspensão pela cauda (TSC). Efeitos sobre a atividade locomotora geral dos animais foram monitorados no campo aberto. Efeitos sedativos foram observados com EF (100 e 300 mg kg-1) e EA (100, 300 e 600 mg kg-1), caracterizados por uma diminuição do número de entradas nos braços fechados do LCE e uma diminuição no número de cruzamentos e levantamentos no campo aberto. No TSC, a administração de EF (100 mg kg-1) ou FA (100 e 300 mg kg-1) resultou em aumento do tempo de imobilidade. Esses resultados são relevantes, pois contribuem para validar o uso popular dessa planta.

The fluid extract (FE), prepared according to the Brazilian Pharmacopoea, obtained from the leaves of Passiflora alata and its aqueous fraction (AF), were administered by oral route to mice, and the behavioural effects were evaluated using animal models that detect anxiolytic and antidepressant activities, such as the elevated plus maze (EPM) and the tail suspension test (TST). Effects on general motor activity were monitored in the open . Sedative effects were observed with FE (100 and 300 mg kg-1) and AF (100, 300 and 600 mg kg-1) and were characterized by a decreased number of entries in the enclosed arms of the EPM and a decrease in the number of crossings and rearing in the open . In the TST, FE (100 mg kg-1) and AF (100 and 300 mg kg-1) induced an increase in the immobility time. These results are relevant because they contribute to validate the traditional use of this plant.

Anxiolytic and sedative effects of a combined extract of Passiflora alata Dryander and Valeriana officinalis L. in rats / Efeito ansiolítico e sedativo do extrato combinado de Passiflora alata Dryander e Valeriana officinalis L. em ratos

Este trabalho investigou o efeito do extrato combinado de Passiflora alata Dryander e Valeriana officinalis L. (EPV) em ratos submetidos aos testes do labirinto em cruz elevado (LCE) e campo aberto (TCA). Nenhum efeito foi detectado após o tratamento agudo ou repetido por 3 ou 7 dias com EPV (5, 10 or 20 mg/kg, gavagem) no LCE e TCA. Entretanto, ratos tratados por 15 dias com EPV (20 mg/kg) mostraram aumento na porcentagem de entradas e tempo gasto nos braços abertos no LCE, sem alterar a atividade locomotora no TCA, comparado ao controle. Diazepan (droga de referência, i.p.), aumentou os mesmos parâmetros analisados no LCE e OFT após o tratamento agudo ou por 15 dias. O tratamento agudo com 300 ou 600 mg/kg do EPV diminuiu significativamente a atividade locomotora no TCA. Estes resultados mostram que EPV produz efeito ansiolítico e sedativo, com ampla margem de segurança para o efeito ansiolítico.

This work investigated the effects of a combined extract of Passiflora alata Dryander and Valeriana officinalis L. (EPV) in rats under going elevated plus maze (EPM) and open- test (OFT). No effects were detected after acute or repeated (3 or 7-days) treatment with EPV (5, 10 or 20 mg/kg, by gavage), on the EPM or the OFT. However, rats treated for 15 day (20 mg/kg) with EPV showed increased percentage of entries and time spent in the open arms on the EPM without alter locomotor activity in the OFT compared to control group. Acute or a 15 day administration of diazepam (2 mg/kg, i.p.), increased the same parameters on the EPM and OFT. Acute treatment with 300 or 600 mg/kg of EPV, decreased the locomotor activity in the OFT. Results suggest anxiolytic and sedative effects for the EPV and reveal a wide dose range for the anxiolytic effect.